Μετά την παράδοση του Μυστρά στους Οθωμανούς το 1460, στο Παλάτι φιλοξενείται η έδρα του διοικητή, ενώ στο πλάτωμα μπροστά στο συγκρότημα οργανώνεται αγορά – παζάρι.

Οι Βενετοί, κατά τη σύντομη παρουσία τους (1687 – 1715), μετακινούνται εκτός των τειχών, στο Εξωχώριον, όπου σήμερα αναπτύσσεται ο Νέος Μυστράς και το παλιό διοικητικό κέντρο στην Άνω Πόλη εγκαταλείπεται οριστικά και σταδιακά κατερειπώνεται.

Από το 1917 ο Αναστάσιος Ορλάνδος μελετά και αποτυπώνει το Παλάτι. Από το 1937 θα αρχίσει εργασίες αναστήλωσης στο συγκρότημα. Στην παλαιολόγεια πτέρυγα ανακατασκευάζει ορισμένους θόλους της μεσαίας στάθμης, καθώς και τα τόξα του ισογείου που φέρουν την κατασκευή τους, συμπληρώνει τη ΒΔ πλευρά, αποκαθιστά ανοίγματα θυρών και παραθύρων. Στην ανατολική πτέρυγα ανοικοδομεί τον εξώστη του κτηρίου του Μανουήλ Καντακουζηνού. Αργότερα, υπό την καθοδήγησή του, πραγματοποιούνται εργασίες στο παλαιότερο κτήριο του Παλατιού, το κτήριο Α, καθώς και στο όμορο κτήριο του κλιμακοστασίου. Οι εργασίες του Ορλάνδου διέσωσαν και ανέδειξαν το οικοδομικό συγκρότημα του Παλατιού, όπως και πλήθος άλλων σημαντικών κτηρίων της καστροπολιτείας.

Από το 1984 έως και το 2015 το θεμελιώδες έργο των αναστηλώσεων των μνημείων του Μυστρά αναλαμβάνει η «Επιτροπή Αναστήλωσης Μνημείων Μυστρά» (Ε.Α.Μ.Μ., πρώτα μέλη: Ντούλα Μουρίκη, Στέφανος Σίνος, Μύρων Μιχαηλίδης, Αθηνά Χριστοφίδου, Αιμιλία Μπακούρου). Σε διεθνή συνάντηση εμπειρογνωμόνων στον Μυστρά τον Οκτώβριο του 1985 διατυπώνεται η ανάγκη αναστήλωσης του Παλατιού για λόγους ιστορικούς και διατήρησης του μνημείου, αφού είναι το μοναδικό στην ολότητά του σχεδόν σωζόμενο βυζαντινό παλάτι, αλλά και για να γίνει προσβάσιμο, πιο κατανοητό στη λειτουργία του και να μπορεί να εκπληρώνει διδακτικούς – παιδευτικούς σκοπούς. Συγχρόνως, η κατά το δυνατόν συμπλήρωση της μορφής του χωρίς την πλήρη αποκατάστασή της, που δεν είναι πια εφικτή, θα μπορέσει αισθητικά και μορφολογικά να το φέρει εγγύτερα της αρχικής αρχιτεκτονικής σύλληψης, έτσι ώστε να ανταποκρίνεται πιο πολύ σε αυτή. 

Μετά από προπαρασκευαστικές ενέργειες και την έγκριση της εκπονηθείσας μελέτης αναστήλωσης, ξεκινά ουσιαστικά το έτος 1991 ένα από τα πλέον μεγαλόπνοα αναστηλωτικά έργα του ελλαδικού χώρου, με συγχρηματοδότηση από την Ευρωπαϊκή Ένωση (ΜΟΠ, Β’ και Γ’ΚΠΣ, ΕΣΠΑ) και το Ελληνικό Δημόσιο.

Το ευρύ αναστηλωτικό έργο της Επιτροπής, με τη συνεργασία πλειάδας ειδικών, επιστημόνων και τεχνιτών, απέδωσε αποκατεστημένους τους περισσότερους χώρους του συγκροτήματος του Παλατιού, παρέχοντας μια εικόνα της κοσμικής αρχιτεκτονικής των παλαιολόγειων χρόνων και καθιστώντας αναγνώσιμο ως προς τη μορφή και τη λειτουργία του ένα βυζαντινό παλάτι.